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El Mpox se propaga entre personas a través del contacto directo con una erupción infecciosa, fluidos corporales o por secreciones respiratorias durante un contacto cara a cara prolongado. La transmisión del virus es posible desde la aparición de los primeros síntomas hasta que las costras se han separado y la piel ha cicatrizado completamente.

Durante el periodo infeccioso, los fluidos corporales, las secreciones respiratorias y el material de las lesiones de las personas con Mpox pueden contaminar el medio ambiente. Los poxvirus pueden sobrevivir en la ropa de cama, la ropa y las superficies ambientales, sobre todo en entornos oscuros, frescos y con poca humedad. En un estudio, los investigadores encontraron virus vivos 15 días después de que la casa de un paciente quedara desocupada. Los estudios demuestran que otros Orthopoxviruses estrechamente relacionados pueden sobrevivir en un entorno, similar a un hogar, durante semanas o meses. Los materiales porosos (ropa de cama, prendas de vestir, etc.) pueden albergar virus vivos durante más tiempo que las superficies no porosas (plástico, vidrio, metal).

Los Orthopoxviruses son muy sensibles a la luz UV. A pesar de la capacidad de los Orthopoxviruses para persistir en el medio ambiente, también son sensibles a muchos desinfectantes, y se recomienda la desinfección de todas las áreas (como el hogar y el vehículo) donde una persona con Mpox ha pasado tiempo, así como, para los artículos considerados potencialmente contaminados.